在BTK抑制剂试图攻下自身免疫的这些年里,希望和失望的故事轮番上演。
当BTK抑制剂于肿瘤领域大获成功后,一些人将目光投转向BTK抑制剂的另一片应许之地:重磅炸弹频出的自身免疫疾病领域。
故事的开始,二期临床试验也的确出现过一些好消息,比如德国默克的BTK抑制剂evobrutinib,便在治疗多发性硬化症的2期临床试验中得到了积极结果。
(资料图片仅供参考)
遗憾的是,当BTK抑制剂研究继续深入,传来的却是一次又一次令人失望消息。包括赛诺菲、阿斯利康、礼来和罗氏在内多家巨头的BTK抑制剂,均在自免领域遭遇疗效、安全性的双重打击。
一种怀疑的声音开始出现:BTK抑制剂真能治疗自免疾病吗?
就在身处其中的人们,信心一点点消散之际,成功的天平,终于开始向坚守者慢慢倾斜。
8月9日,诺华的BTK抑制剂remibrutinib用于慢性自发性荨麻疹两项III期临床研究均取得积极结果,达到所有主要终点和次要终点。这也是首个在自免领域成功完成三期临床的BTK抑制剂。
在药企围绕着BTK抑制剂治疗自免疾病,进行多年的追逐后,身处其中的人终于看到了创新药研发中光亮的一面:即使挫折与失望常伴,但希望和期待还是更多一些。
/ 01 / 反复倒在自免领域
在肿瘤领域,BTK抑制剂是当之无愧的明星药物。2022年,全球获批上市5款BTK抑制剂合计销售额达111亿美元。
不过,随着肿瘤领域的竞争越发拥挤,一些企业开始另辟蹊径,就BTK抑制剂用于治疗自身免疫疾病的适应症进行深入研究。
遗憾的是,相比于肿瘤领域,BTK抑制剂在自免领域的探索之路难言顺利,此前,不管是在疗效,还是安全性方面,BTK抑制剂的表现都难以让人满意。
从疗效上来看,BTK抑制剂对多种自免疾病的进击,均以失败告终。
2018年礼来宣布终止引进产品Poseltinib治疗类风湿关节炎的临床,理由是期中分析显示缺乏疗效;2021年9月,赛诺菲公布的治疗天疱疮的3期研究结果显示,PRN1008与安慰剂达到完全缓解的患者比例无显著差异,试验未达到主要终点。
接二连三的失败,让市场开始怀疑,BTK抑制剂治疗自免这条路真能走得通吗?
阴影开始笼罩整个赛道。好在,仍有一些人还在坚持。
但没想到,等待着这些坚持者的,是来自安全问题的打击。
2022年6月30日,FDA暂停了赛诺菲BTK抑制剂PRN2246在多发性硬化症和重症肌无力的开展的3期临床试验,原因是临床试验中出现了多例药物引发的肝损伤副作用。
这一问题不仅限于赛诺菲,默克的evobrutinib、诺诚健华的奥布替尼,都由于潜在肝损伤的问题,被FDA黄牌警告,暂停了部分临床试验。
要知道,自免领域与肿瘤领域不同,大多数自免疾病并不致命,但需要长期用药,所以自免领域对药物的安全性要求,比肿瘤药物高得多。这种情况下,如果安全性的隐忧解决不了,BTK抑制剂在自免领域的发展必然会受到影响。
在药效和安全性的双重打击下,所有人都在等待一个好消息的出现,一个能给予所有坚守在这一领域的人信心的好消息。
/ 02 / 一场久违的胜利
在经历一系列的BTK抑制剂挑战自身免疫疾病失败后,这一领域迎来了久违的胜利。
8月9日,诺华发布公告,其BTK抑制剂Remibrutinib的REMIX-1和REMIX-2两项III期研究均达到所有主要终点和次要终点,即第12周时每周荨麻疹活动评分(UAS7)与基线相比的绝对变化。
Remibrutinib是一种共价不可逆BTK抑制剂,具有非常高的选择性,可快速结合无活性的BTK构象,实现长期抑制,没有结合的药物则会从体内清除,减少全身暴露,降低毒副作用。
或许Remibrutinib独特的结构,决定了其具有较好的安全性。
早在今年4月,诺华就表示,自家的BTK抑制剂可能不会和竞争对手的产品出现一样的安全问题。迄今为止,在其临床试验中也的确没有出现过肝损伤的迹象。
4个月后的今天,Remibrutinib带来的胜利消息,也证明了其在安全性上的优势。
尽管诺华暂未透露Remibrutinib的具体安全性数据,不过,慢性自发性荨麻疹这种疾病,对于药物的安全性要求只会更高。因此,不难猜测,在安全性上,Remibrutinib的表现应该不存在问题。
关于Remibrutinib更多的详细临床数据,诺华表示将会在近期召开的医学会议上展示,届时我们可以更进一步了解其安全性表现。
同时,诺华还预计,2024年开始会向监管机构提交Remibrutinib的上市申请,如果一切顺利,Remibrutinib将成为近十年后第二款获批治疗荨麻疹的生物制剂,也将成为首个拿下自免疾病适应症的BTK抑制剂。
这对于一众还在自免领域沉浮的BTK抑制剂玩家来说,无疑是一个极大的鼓励。
虽然Remibrutinib尚未获批上市,但首个成功的三期临床试验,至少证明了,BTK抑制剂治疗自免疾病的机制并不存在问题,安全性问题也并非是跨不过去的门槛。
所有的质疑与不确定,也可以暂时告一段落。
/ 03 / 竞赛的新起点
诺华Remibrutinib的临床成功,也将BTK抑制剂竞赛带到了新的起点。
过去,BTK抑制剂的主要竞争集中在血液瘤领域。不过,这一领域的竞争相当激烈,百济神州、礼来、艾伯维等众多强势选手扎堆,对于大部分后来者而言,想要在这一领域拿下一席之地,绝非易事。
但在自免领域,情况则大不相同。目前,尚未有BTK抑制剂获批自免适应症,这也就意味着,这一领域的座次尚未确定。这种情况下,只要数据足够能打,任何人都有机会脱颖而出。
作为全球仅次于肿瘤的用药市场,自免领域一直蕴藏着巨大机遇。
比如,上一任药王修美乐,2022年年销售额212亿美元,靠的就是自免领域的巨大优势。当然,自免顶流不只有修美乐。全球药物销售额前100名中,自免药物占比超过20%。
重磅炸弹频出,使得人们对于BTK抑制剂进军自免领域期待极高,因此,即便倍受打击,大部分玩家们也仍然没有轻易放弃。
比如,默克并没有停止evobrutinib的现有的3期临床研究,赛诺菲也于去年调整了tolebrutinib的临床试验方案而继续进行试验,并且5月份罗氏的fenebrutinib在治疗复发性多发性硬化症(RMS)的2期FENopta研究取得了积极结果。
如果说,过去这些药企是在巨大的失败压力下谨慎前行,那么,如今诺华的成功,至少让他们看到了希望的光亮。
看上去,在BTK抑制剂抢占自免领域的战争中,胜利的天平已经开始向勇敢坚持的药企缓缓倾斜。接下来,留给药企们的考验,或许将是,如何在这条新赛道中占据上风。
原文标题:首个自免适应症三期临床成功,BTK抑制剂竞争来到新起点
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